تغییرات کوچک با اثراتی بزرگ که می تواند پیش دیابت را در موشها معکوس کند

4 جولای 2019- یک تغییر شیمیایی کوچک - تغییر موقعیت دو اتم هیدروژن- باعث تفاوت بین موش های سالم یا دارای مقاومت به انسولین و کبد چرب می شود که عوامل خطر عمده برای دیابت و بیماری های قلبی هستند. ایجاد این تغییر باعث جلوگیری از شروع این علائم در موش هایی شد که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه شدند و پیش دیابت را در این موش های چاق معکوس کرد. نتایج این تحقیق که در مجله ی Science منتشر شد، یک "هدف دارویی" را معرفی کرده است که می تواند برای توسعه ی درمان های جدید دیابت مورد استفاده قرار گیرد.

دانشمندان مسیر این بیماری متابولیکی را با غیر فعال کردن آنزیمی بنام dihydroceramide desaturase 1  یا DES1 تغییر دادند. با مهار این آنزیم از حذف هیدروژن ها از یک نوع چربی به نام سرامید، توسط این آنزیم جلوگیری شده و باعث کاهش کل مقدار سرامید در بدن می شود.

این یافته ها نقش سرآمیدها رادر سلامت متابولیکی برجسته نمود و آنزیم DES1 را به عنوان یک هدف دارویی معرفی کرد که می تواند برای توسعه درمان های جدید برای اختلالات متابولیکی مانند پیش دیابت، دیابت و بیماری های قلبی استفاده شود. دانشمندان دانشگاهUtah Health  و آزمایشگاه های تحقیقاتی Merck، این تحقیقات را رهبری کرده و نتایج آن را در چهارم جولای به صورت آنلاین منتشر نمودند.

پرفسور Summers، یکی از نویسندگان ارشد این مقاله و رئیس بخش تغذیه و فیزیولوژی یکپارچه دردانشگاه یوتا، می گوید: ما یک استراتژی بالقوه برای درمان بیماری های متابولیکی شناسایی کرده ایم که به طور قابل ملاحظه ای موثر است، تحقیقات ما نشان داد که چگونه سیستم های بیولوژیکی پیچیده می توانند به شدت تحت تاثیر تغییرات ظریف در شیمی قرار گیرند. کار ما نشان می دهد که سرامیدها نقش مهمی در سلامت متابولیکی ما دارند. ما به سرامید به عنوان کلسترول بعدی فکر می کنیم.

این اولین بار نیست که گروه پرفسور سامرز متوجه شده است که کاهش سرامید ها می تواند علائم دیابت و بیماری متابولیکی را معکوس کند. با این حال، تکنیک های مورد استفاده در آزمایشات قبلی عوارض جانبی شدیدی را بهمراه داشت که روشهای پیشین را برای درمان نامناسب می کرد .این بار، به جای استفاده از یک چکش برای حل این مشکل، آنها از یک چاقوی خوب استفاده کردند. آنها متعجب شدند که با انجام کوچکترین تغییر ممکن، در زمان و مکان دقیق می توانند نتایج بهتری را به دست آورند.

به منظور کاهش غلظت سرامید ها، محققان مرحله نهایی سنتز سرامید را به دو روش متوقف کردند. محققان گروه پرفسور سامرز، نوعی موش مهندسی شده ی ژنتیکی را پرورش دادند که امکان خاموش نمودن ژن کد کننده ی آنزیمDES1  ، در آنها در بزرگسالی در تمام  بافتهای سراسر بدن یا در سلول های کبدی یا در سلولهای چربی وجود داشت. محققان گروهدکتر Kelley، نویسنده ی دیگر این مقاله از آزمایشگاه تحقیقاتی مرک، با تزریق "short hairpin RNA" به کبد موشهای بالغ ، به طور انتخابی تولید DES1 را با نابودی پیش ساز RNA در کبد کاهش دادند.

دانشمندان این روشهای جدید را ابتدا با تغذیه ی موشهای بالغ با رژیم غذایی پر چرب آزمایش کردند – موشها را با خمیر بیسکوییت که حاوی مقدار زیادی شکر و شش برابر چربی بیشتر نسبت به غذای جوندگان معمولی بود، تغذیه کردند. موش ها ظرف سه ماه به دو بار وزن ابتدایی خود رسیدند. چاقی بر سلامت متابولیک آنها فشار وارد نمود و آنها به انسولین مقاوم شدند و چربی زیادی در کبد آنها انباشته شد، که هر دو از نشانه های بیماری متابولیکی است.

در عرض چند هفته پس از كاهش تولید سراميدها با استفاده از هر دو روش، تغييرات متابولیسمی قابل توجهی در موشها مشاهده شد. اگرچه موش ها همچنان چاق باقی ماندند اما سلامت متابولیکی آنها بهبود یافت. چربی از کبد آنها پاک شد و به انسولین و گلوکز مانند موشهای سالم و لاغر پاسخ دادند. بر خلاف مداخلات قبلی، موش ها در طی تحقیقات دو ماهه سالم باقی ماندند. هم اکنون اثرات درازمدت این دو روش بر سلامت آنها تحت بررسی است.

پرفسور سامرز گفت: وزن آنها تغییری نکرد اما آنها مواد مغذی را بخوبی موشهای لاغر و سالم متابولیزه کردند.

یک الگوی دیگر، کاهش میزان سرآمیدها قبل از تغذیه ی موش ها با رژیم غذایی پر چرب بود که باعث جلوگیری از افزایش وزن و مقاومت آنها به انسولین شد.

سامرز می گوید: با وجود اینکه اثرات کاهش سرآمیدها در انسان هنوز ناشناخته است، شواهدی وجود دارد که سرآمیدها را با بیماری متابولیکی مرتبط می کند. در حال حاضر در کلینیکها آزمایش غربالگری سرامید برای تعیین خطر ابتلای فرد به بیماری قلبی انجام می شود.

پرفسور سامرز و دکتر Kelley در حال تولید داروهایی برای مهار آنزیمDES1 ، با هدف ایجاد داروهای جدید هستند. دکتر Kelley می گوید: این پروژه اعتبار قابل توجهی برای یک مداخله ی بسیار موثر است.

وقتی یک چیز خوب، بد می شود

اگرسرآمیدها منجر به کاهش سلامت می شوند، چرا ما در وهله اول آنها را در بدن خود داریم؟ گروه سامرز به این سوال با اندازه گیری چگونگی تاثیرات این نوع از لیپیدها بر متابولیسم پاسخ داد. آنها دریافتند که سرآمیدها تعدادی از مکانیسم هایی که باعث افزایش ذخیره چربی در سلول ها می شود، را تحریک می کنند. آنها همچنین توانایی سلول ها را برای استفاده از گلوکز(نوعی قند)، به عنوان سوخت مختل می کنند.

شواهدی از این اثرات، شامل فعال سازی یک مسیر مولکولی، بنام Akt / PKB می باشد که مانع از توانایی سلول ها برای تولید قندها و همچنین جذب قند از جریان خون می شود. در عین حال، سرآمیدها تا حدی سرعت تغییر و تبدیل(turnover of) اسیدهای چرب را کاهش می دهند که باعث می شود سلول های کبدی به افزایش ذخیره سازی اسید های چرب پرداخته و بافت چربی، مقدار کمتری چربی بسوزاند.

سامرز می گوید تغییر در نحوه ی استفاده از سوخت ها در کوتاه مدت یک مزیت است. به این دلیل که سرآمیدها نقش دیگری در تحکیم غشای سلولی دارند. علاوه بر این، تقویت ذخیره سازی چربی، تولید سرآمیدها را افزایش می دهد. این داده ها نشان می دهد که یکی از مزایای سرآمیدها محافظت از سلول ها است. هنگامی که غذا فراوان است و سلول ها مقدار زیادی چربی را ذخیره می کنند، افزایش سطح سرامیدها، غشای خارجی سلول را تقویت می کند و مانع از پارگی آن می شود.

دانشجوی کارشناسی ارشد آزمایشگاه پرفسور سامرز، Trevor Tippetts توضیح داد: عملکرد سرآمیدها در این نقش معمولا خوب است اما پتانسیل تبدیل شدن به یک چیز بد را دارد. در حقیقت مشکل زمانی اتفاق می افتد که فراوانی آنها در دراز مدت، بیش از حد شود، برای مثال در طول چاقی، زمانی که سطوح بالایی از سرامیدها دائما وجود دارد. تیم سامرز بر این باور است که اختلال پایدار در هومئوستازی متابولیکی، منجر به مقاومت به انسولین و بیماری کبد چرب می شود.

نتایج این تحقیق بیانگر نقش طبیعی سرآمیدها است. محققان می گویند: ما فکر می کنیم که سرآمیدها به یک سنسور تغذیه ای تکامل یافته اند و به عنوان یک سیگنال در بدن استفاده شده و به بدن کمک می کنند تا از عهده ی ورود مقادیر بسیار زیادی از چربی به سلول ها که بیش از نیازهای انرژیتیک و ظرفیت ذخیره سازی آنها است، برآید.

محققان اظهار داشتند که این یافته ها منجر به درک عمیقی از چگونگی ارزیابی وضعیت مواد مغذی در بدن و مطابقت بدن با آن گردید، و این نتیجه واقعا هیجان انگیز است.

منبع:

Science, 2019 DOI: 10.1126/science.aav3722

www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190704191347.htm